阿尔茨海默疾重新定义？双重朊蛋白疾，带来治疗思路的重生

阿尔茨海默病症，就是我们常称的老年性痴呆，这是一个千亿级别的市场，十分有如，而且已20年来，不足疗法性药物了（PS：国内外绿谷上市了一个药物）。偏爱除此以外5年，大量基于Aβ，Tau靶点的创新用药，全部折戟沉沙，让人看不到曙光！见报道：屡败屡战的千亿级阿尔茨海默病症的药企和诊疗数据解读。不少人怀疑：从来不传统对阿尔茨海默病症的本质与Aβ有关，从来不根本系统是错的？

近期，贝特奖得主Stanley B. Prusiner团队在《脊椎动物学产物医学》杂志上发文[1]，以最新技术检测了百余份有机体神经新种，推测阿尔茨海默病症（AD）病症变褪黑素存在β淀粉由此可知亚基和tau亚基的朊病症毒基本概念。而且奇怪的是，年长病症变褪黑素的tau朊病症毒水准更高，40岁病症变约是90岁病症变褪黑素水准的32倍！

如果AD是一种双重朊亚基病症，病症理方面由朊病症毒导致，淀粉亚基斑纹和脑部不相关的都只是朊病症毒的“遗物”，那么基本的疗法聚焦或许将随之而来一次天翻地覆的变异。

Stanley B. Prusiner

图源 | UCSF

在说这个研究成果之前，我们可先来说说朊病症毒吧。

估计大家都还记得当年那段谈牛色变的日子。疯牛病症之可怕，在于它超极强的传染力、顽极强的生存力和难以检测的生存技能。这几点从化学家命名“朊病症毒”这个单字开始就没不算大变异。

作为生命脊椎动物学界自成一格的无非“脊椎动物”，朊病症毒家伙无敌了。首可先它只是犹如亚基，只凭自身就能让经常性亚基病症变，完全行径从前面心法则；其次朊病症毒并不需要根本就是，它稳定得并不需要用同样方法破坏，甚至还能在环境从前面积累；仍要，检测它很困难，潜伏期有点长三了。

1997年，Stanley B. Prusiner因对朊病症毒和朊亚基PrP的研究成果获得了贝特贝尔生理学或物理奖。PrP即是疯牛病症的罪魁祸首，它引起的其他结核病症还包括在其他昆虫从前面的传染性结核脑病症（TSEs），以及有机体从前面的克雅氏病症（CJD）。

朊病症毒导致的结核神经

图源 | wiki

但Prusiner视为，PrP不也许是唯一的朊病症毒，称许还有其他的朊病症毒和相应的结核病症存在。

比如说，脑部帕金森氏症结核病症。

根据定义，朊病症毒指的是由宿主解码的亚基质的特殊性构象，包括自我捕食技能[2]。那脑部帕金森氏症结核病症确实很知悉了，无论是AD的Aβ和tau，还是帕金森病症的α-神经细胞核亚基，不就是瞎折叠、瞎增殖、瞎根本就是死脑内这么个套路么。

事实上，确实有不少研究成果做借助于结果，Aβ和tau亚基可以在实验昆虫之间相互传染，所以化学家们也把AD叫成朊病症毒由此可知结核病症。不过也是因为只在实验室从前想到传染，现实生活从前面没病症例，所以这个“由此可知”字不好改成。

诊疗结论之后就来了。

2016年前后，两个科研人员团队分别推测，接受过硬脑膜移植版[3]和尸源生长三激素疗法的病症变，死后褪黑素显现了大量的Aβ沉淀。是当年的疗法，让他们被Aβ传染了。

tau亚基

发射光谱染色真是有机体脊椎动物学史上的伟大发明！！

图源 | wiki

Prusiner提借助于的论据是，Aβ和tau亚基本来是两种朊病症毒，AD是一种双重朊亚基病症，只是这两种朊病症毒侵略性顶多极强、捕食慢，所以结核病症方面很慢罢了。

为了验证这个论据，最直观的自然是反之亦然量化一下这俩“病症毒”的效价。放以前这是个不不算也许的怎么会。以前研究成果Aβ和tau亚基扩散都是用昆虫模型，耗时很长三，也许得几个年初。在这个星体上，论据是并不需要的。

这次，研究成果者用了一种新技术，必需在细胞内从前面进行论据，短短三天就可以检测借助于朊病症毒水准，使论据成为也许。

这个方法挺简练的。可先给细胞内从前的经常性亚基接通粉红色发射光谱亚基，经常性情况下肥胖细胞内亦会乏善可陈借助于表面的淡粉红色，但经过朊病症毒病毒，亚基们就亦会异变结团，显微镜下可以想到明亮的粉红色发射光谱斑。反之亦然论据光斑的产于，就可以量化借助于病症毒的活动极强度了。

现实生活

肥胖细胞内（左） 朊病症毒细胞内（右）

研究成果者共获取了一百多份神经检验，其从前面10份就其脑部系统结核病症死亡病症变的空白解读，7份来自进行性核上性抽搐（PSP）病症变，3份来自视网膜基底膜其亦会（CBD）病症变，37份来自；还有性AD病症变，47份来自大家族性肺癌症AD病症变，3份来自脑淀粉由此可知血管病症（CAA）病症变，8份来自多系统流失（MSA）病症变。

这么说病症名也许相对陌生，换个角度，PSP、CBD是tau亚基病症，CAA是Aβ病症，AD两种病症理亚基都有，MSA则是α-神经细胞核亚基病症（α-Syn）。

把这些神经检验制成匀浆分别检测三种亚基朊病症毒活性仍要，结果倒就其常分明的。该是tau亚基病症，那么就只有tau朊病症毒活性；该是Aβ病症，就Aβ朊病症毒引人注目；AD两种朊病症毒都有，除MSA之外谁也不干α-Syn朊病症毒的怎么会。

PSP和CBD（蓝），；还有AD（红），大家族肺癌症AD两类不同突变（橙、深蓝），；还有CAA（绿），大家族肺癌症CAA（粉），解读（雀）

而且在检查其他干扰因素的时候，研究成果者们推测了一个很奇怪的事情。AD病症变褪黑素朊病症毒的活性，和病症变的平均年龄是成反比的！也就是说死亡同辈就越，朊病症毒反而更加不引人注目。

左Aβ右tau

研究成果者也考虑到，这个关联性也许和端粒酶水准本身也是有关的，所以又分别检测了Aβ和tau亚基的各种可溶、不可溶基本概念的水准。

Aβ的两种短肽和未经分解的APP亚基，虽然小幅度不大，但也是保持一致随平均年龄急剧下降急剧下降的。

Tau亚基就有意思了。

首可先，总的氟化物tau亚基水准和平均年龄忘了；其次，总不溶性tau亚基随平均年龄急剧下降上升；再次，tau朊病症毒活性随平均年龄急剧下降急剧下降；仍要，不溶性磷酸化tau亚基（p-tau）——被视为与诊疗情况严重程度有关——随平均年龄急剧下降急剧下降。

根据研究成果者的量化，tau朊病症毒和p-tau的放射性大概是十年。举个例子，一个40岁病症死的人，褪黑素tau朊病症毒的水准亦会是90岁自杀者的32倍。

不可溶tau（上） p-tau（下）

这是啥意思呢？就是说啊，结核病症方面这个事情，跟朊病症毒活性的关系相对大，和再加了多少脑部不相关的也许没啥的关系啊！

按这个人人，针对β淀粉亚基斑纹和脑部不相关的的疗法就是……

把有机体的数据和血清对比一下，结果也是很有意思的。研究成果者记录下来了两种AD血清模型的褪黑素情况，大致是这由此可知的：血清6-9个年初大时显现脑部病症理学症状，200-300天检测到朊病症毒活性，390天数开始显现淀粉亚基斑纹，732天时朊病症毒活性仍在增极强。

就……我也不告诉他说啥。

总被AD震惊，却是是我们对AD不算无知。不说别的，研究成果得最深的这两种亚基，至今功能仍有争议，同样是Aβ的关键作用，众说纷纭。有的研究成果者视为，Aβ的沉降根本无关紧要；有的研究成果者视为，氟化物Aβ具有一定的毒性；有的研究成果者视为，Aβ问题在引发tau亚基的正确折叠。

各有各的说法，也各有各的赞成依据。

那么我们能做的，也就是随时被背离本质的准备了。

发言社会脊椎动物学争议的时候，Prusiner常摘录脑部化学家Bernard Katz的一段话：“有种化学家，如果有得可先以，宁愿用同事的也不用他的同义词！”[4]

希望你们也永远不想被定义。

撰稿人神叨叨

我就在想啊，朊病症毒这么牛逼，甚至能有病症死昆虫→有机质→植物→其他昆虫这种扩散途径，一般般的理化条件变异都根本就是不死，你们说再过个多少年，亦会不亦会有机质水源成片被朊病症毒废料呢……想到了不少破坏者文学作品……

这就是另一个科幻噩梦故事了

请注意：

[1] Aoyagi A, Condello C, Stöhr J, et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain[J]. Science translational medicine, 2019, 11(490): eaat8462.